引言：乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位列女性惡性腫瘤之首，呈逐年上升且有年輕化趨勢，早期診斷和合理化治療是乳腺癌治療效果的關鍵因素。2022全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會正式發(fā)布《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2022版）》。為了更好地推廣《CSCO乳腺癌診療指南（2022版）》應用于臨床，推進乳腺癌診療發(fā)展，《醫(yī)師報》特邀西安交通大學醫(yī)院楊謹教授就指南更新亮點、CDK4/6抑制劑未來發(fā)展方向以及新冠疫情常態(tài)下乳腺癌患者的管理進行分享。

01、指南更新立足前沿契合中國臨床實踐，在乳腺癌分類治療上進一步分層治療

《CSCO乳腺癌診療指南（2022版）》在新輔助治療及術(shù)后輔助治療和晚期解救治療方面均進行了更新[1]（表1）。HER2陽性乳腺癌新輔助治療方面，在原有Ⅰ級推薦方案基礎上增加了THP X6方案，在Ⅱ級推薦新增科學合理設計的臨床研究，如曲妥珠單抗聯(lián)合小分子TKI藥物、抗HER2 ADC藥物等治療方案。HER2陽性乳腺癌新輔助治療后的輔助治療方面，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶治療已經(jīng)進入醫(yī)保報銷范疇，APHINITY研究顯示，對于部分高危人群雙靶治療優(yōu)于單靶治療[2]。因此對于新輔助治療的高危人群在術(shù)后達到了病理完全緩解（pCR），指南推薦“曲帕雙靶”聯(lián)合用藥。基于ExteNET研究[3]，以及中國臨床實踐中T-DM1應用限制和醫(yī)?？杉靶?，針對未達病理學完全緩解（non-pCR）的患者Ⅲ級推薦新增HP后序貫奈拉替尼。

三陰性乳腺癌新輔助治療在Ⅱ級推薦中新增AC-TP方案?；贙EYNOTE-522研究結(jié)果[4]，結(jié)合PD-1等在中國藥物的可及性和正進行的臨床研究，Ⅲ級推薦新增化療聯(lián)合PD-1抑制劑方案。《CSCO乳腺癌診療指南（2022版）》最大亮點在于新增三陰性乳腺癌新輔助治療后的輔助強化治療，推薦接受過化療聯(lián)合PD-1抑制劑的患者，達到pCR后繼續(xù)使用PD-1抑制劑治療滿1年及新輔助治療后non-pCR患者Ⅰ級推薦卡培他濱。Olympi-A研究結(jié)果提示，患者三年無浸潤性腫瘤復發(fā)生存率（iDFS）提高了8.8%[5]，在新輔助治療后 non-pCR且BRCA基因突變的患者，Ⅱ級推薦奧拉帕利?；贙EYNOTE-522臨床研究結(jié)果[4]， Ⅲ 級推薦新輔助已使用 PD-1 抑制劑者，繼續(xù) PD-1 抑制劑滿 1 年（2B）。

《CSCO乳腺癌診療指南（2022版）》在早期乳腺癌輔助治療中變化不大，激素受體陽性HER2陰性（HR+/HER-）的早期乳腺癌基于Monarch E臨床研究結(jié)果[6]（圖2）示阿貝西利+標準內(nèi)分泌治療組為92.3%，單藥標準內(nèi)分泌治療組為89.3%，Ⅰ級推薦新增AI 5年+阿貝西利2年。

在HER2陽性晚期乳腺癌方面，新增TKI治療失敗分層，為患者在后線治療中提供可選的治療方案。Ⅱ級推薦新增抗HER2的ADC藥物（2A）；HP+化療（2A）；另一類TKI+化療（2A）；鼓勵患者參加嚴格設計的臨床研究。對于HER2陽性晚期乳腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者，基于PERMEATE研究[7]劃分為不同治療方案。針對活動性的腦轉(zhuǎn)移患者癥狀進行多學科討論，在全身系統(tǒng)治療加或不加局部治療的基礎之上，優(yōu)先考慮TKI藥物；穩(wěn)定性的腦轉(zhuǎn)移患者方面，根據(jù)既往的治療情況給予患者繼續(xù)原方案治療，同時考慮局部治療。

三陰性晚期乳腺癌，針對紫杉類失敗患者Ⅰ級推薦新增艾力布林（1A）、優(yōu)替德隆+卡培他濱方案（2A），Ⅱ級推薦單藥治療新增伐沙陀珠單抗（2A），Ⅲ級推薦新增化療+PD-1抑制劑（2B）方案；針對紫杉類敏感患者Ⅱ級推薦中聯(lián)合治療新增白蛋白紫杉醇+PD-1抑制劑（2A）方案，Ⅲ級推薦新增奧拉帕利（2A）、化療+PD-1抑制劑（2B）方案。HR陽性乳腺癌還是原來的四分層，但是新加了CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）治療進展以后的人群。

表1 《CSCO乳腺癌診療指南（2022版）》

圖2：Monarch E臨床研究結(jié)果

02、CDK4/6抑制劑在乳腺癌治療中全線布局，藥物選擇更加多元化

在中國的現(xiàn)實世界中，很多患者在一線已經(jīng)接受了CDK4/6i，在這類人群在治療進展以后我們應該何去何從？今年的指南推薦包括西達本胺安聯(lián)合內(nèi)分泌治療和另外一種CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌，以及參加嚴格設計的臨床研究。整體來說，我國在HR+/HER2-乳腺癌解救治療中，CDK4/6i全面覆蓋遵循了國際趨勢。在CDK4/6i治療進展以后分層的增加進一步強調(diào)中國的循證醫(yī)學證據(jù)，注重中國原創(chuàng)的臨床研究。包括達爾西利聯(lián)合弗維斯群也進入了指南推薦，不同層次的選擇更加多元化；CDK4/6i為HR+/HER2-乳腺癌晚期患者帶來生存延長。

MONALEESA-2研究評估了Ribociclib聯(lián)合AI類藥物作為HR+/HER2-晚期絕經(jīng)后乳腺癌患者一線治療的療效和安全性 [8]。

結(jié)果顯示，Ribociclib聯(lián)合AI的結(jié)果中位OS為63.9個月（圖3），奠定了這類藥物在HR+/HER2-晚期乳腺癌的王者地位；隨著CDK4/6i循證醫(yī)學證據(jù)的強調(diào)，除了HR狀態(tài)表達之外，仍需要其他生物標記物來區(qū)分可使用CDK4/6i類藥物的優(yōu)質(zhì)人群；檢測預先發(fā)現(xiàn)ESR1的突變，調(diào)整內(nèi)分泌治療的組合改善患者無進展生存時間（PFS）將成為未來的研究方向。

基于精準檢測后的個體化治療，CDK4/6i治療的選擇更加多元化，包括PI3K突變的阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療、胚系BRCA突變PARP抑制劑的選擇、mTOR抑制劑、HDAC抑制劑、聯(lián)合免疫治療、CDK7抑制劑等；CDK4/6i在HR+/HER2-乳腺癌的臨床研究中，正在從晚期向早期挺進；已經(jīng)開展CDK4/6i對于HR+/HER2-的早期新輔助治療的臨床研究。相信CDK4/6i未來將會全線布局這類人群，在其他的分子分型患者中繼續(xù)開展相應的臨床研究 。

圖3 MONALEESA-2研究總生存結(jié)果

03、新冠疫情常態(tài)下乳腺癌患者的管理有據(jù)可依確保“抗癌抗疫”安全

在新冠肺炎疫情下，考慮到世界新冠的流行趨勢以及國家政策，從患者的安全性出發(fā)，主張乳腺癌患者能夠積極主動地接受新冠疫苗。2021年CSCO發(fā)布《乳腺癌患者新冠疫苗接種中國專家共識》[9]，強調(diào)乳腺癌患者條件許可時應該及時接種。對于特殊人群（正在接受化療，或者正在接受免疫治療且體質(zhì)較差的患者）需要慎重考慮是否接種。

接受新輔助內(nèi)分泌治療的患者經(jīng)過評估后可以接種；正在接受新輔助化療的患者需要暫緩接種；對于接受化療的人群，從患者安全性角度考慮，在末次化療結(jié)束1個月內(nèi)不建議接種，1-3個月內(nèi)有新冠疫苗接種需求患者可以考慮接種，3個月后可以接種；單純靶向輔助治療的患者可以接種；接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者建議接種；接受放療的患者可考慮放療完成后進行接種；對于病情晚期患者由于多重治療以后，體質(zhì)較差，接種疫苗需要慎重；接受吡咯替尼、CDK4/6i、HDACi類靶向治療期間，不推薦接種；使用PD-1/PD-L1抑制劑治療期間乳腺癌患者不推薦接種；入組臨床研究的部分晚期患者，應根據(jù)臨床研究的具體方案來決定患者是否可以接種新冠疫苗；在臨床研究的前六個月，應盡量避免接種；在治療后病情穩(wěn)定，研究進入維持階段的患者，可以接種新冠疫苗。

要避免患者對新冠疫情防控的麻痹松懈和僥幸心理，充分評估安全性，及時合理接種新冠疫苗，以確保腫瘤患者“抗癌抗疫”安全。

04、楊謹教授總結(jié)

《CSCO乳腺癌診療指南（2022版）》立足前沿結(jié)合國情，引領乳腺癌診療實踐，將為患者帶來更多獲益。指南更新在強調(diào)循證醫(yī)學證據(jù)的同時，還考慮藥物的可及性、診療專家的共識度，在HER2陽性、三陰性乳腺癌、激素受體陽性乳腺癌早期晚期等方面進行了更新，同時有很多國內(nèi)原創(chuàng)性的新藥進入了指南的推薦，能夠更加精準地指導中國乳腺癌臨床實踐。此外，考慮到世界新冠的流行趨勢以及國家政策，從患者的安全性出發(fā)，主張乳腺癌患者能夠根據(jù)情況積極主動地接受新冠疫苗，以確保腫瘤患者“抗癌抗疫”安全。

專家簡介

楊謹 教授 西安交通大學附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 副主任

參考文獻：

1. 《中國臨床腫瘤學會乳腺癌(CSCO BC)診療指南(2022 版)》.2022.

2. Piccart M, Procter M, Fumagalli D, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years' Follow-Up. J Clin Oncol. 2021 Feb 4;JCO2001204.

3. Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final Efficacy Results of neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial [published online ahead of print, 2020 Oct 6]. Clin Breast Cancer. 2020;S1526-8209(20)30258-5.

4. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567.

5. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B et al. OlympiA Clinical Trial Steering Committee and Investigators. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405.

6. Rugo HS, O'Shaughnessy J, Boyle F, et al. Adjuvant Abemaciclib Combined with Endocrine Therapy for High Risk Early Breast Cancer: Safety and Patient-Reported Outcomes From the monarchE Study. Ann Oncol. 2022 Mar 22;S0923-7534(22)00383-0.

7. Yan M, Ouyang Q, Sun T et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):353-361.

8. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):942-950.

9. 徐若男, 聶建云, 王濤, 等.乳腺癌患者新冠疫苗接種中國專家共識. 傳染病信息. 2021; 34(06):481-484.