智通財經(jīng)APP訊，和黃醫(yī)藥(00013)發(fā)布公告，于2025年10月22至26日在美國波士頓舉行的 AACR-NCI-EORTC分子靶向和癌癥治療國際會議上公布HMPL-A251的臨床前數(shù)據(jù)。HMPL-A251是一款全球首創(chuàng)的 PI3K/AKT/mTOR (PAM)-HER2 抗體靶向偶聯(lián)藥物(ATTC)，由高選擇性、強(qiáng)效的PI3K/PIKK抑制劑作為有效載荷(payload)和人源化抗HER2 IgG1抗體通過可裂解的連接子(linker)偶聯(lián)而成。

HER2是一個成熟的治療靶點。HER2過表達(dá)普遍存在于多種腫瘤中，且常與不良預(yù)后相關(guān)。PAM信號通路作為 HER2 的一條關(guān)鍵下游信號通路，一旦發(fā)生改變將顯著增加對HER2靶向治療的耐藥性。HMPL-A251 通過創(chuàng)新設(shè)計，旨在發(fā)揮HER2靶向治療和PAM通路抑制之間的協(xié)同作用，從而突破傳統(tǒng)細(xì)胞毒素抗體偶聯(lián)藥物(ADC)以及單一PAM 抑制劑的局限性。

在體外實驗中，其PI3K/PIKK抑制劑有效載荷在130種腫瘤細(xì)胞系中展現(xiàn)出強(qiáng)效、高選擇性和廣泛的抗腫瘤活性。通過親水的連接子將該種強(qiáng)效的有效載荷與抗HER2抗體偶聯(lián)形成的ATTC化合物?HMPL-A251 ，在與HER2陽性的目標(biāo)細(xì)胞結(jié)合后，發(fā)生快速內(nèi)吞、溶酶體運(yùn)輸、釋放有效載荷并抑制PAM和PIKK信號通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。HMPL-A251在體外模型中表現(xiàn)出HER2依賴的抗腫瘤活性，無論是否伴有PAM通路改變，都能有效抑制HER2 陽性腫瘤細(xì)胞的生長;而在HER2低表達(dá)并伴有PAM改變的細(xì)胞系中，HMPL-A251的活性則略有降低。當(dāng)與HER2 陽性細(xì)胞共同培養(yǎng)時，HMPL-A251還對HER2無表達(dá)細(xì)胞展現(xiàn)出旁觀者效應(yīng)。

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒素ADC常常面臨與其細(xì)胞毒素有效載荷相關(guān)的毒性問題。與之不同，ATTC的設(shè)計強(qiáng)調(diào)將具有調(diào)節(jié)通路作用的有效載荷精準(zhǔn)地遞送至腫瘤組織，以提高長期用藥的安全性，并為其潛在聯(lián)合化療在前線治療中使用奠定基礎(chǔ)。在體內(nèi)實驗中，HMPL-A251表現(xiàn)出優(yōu)于裸抗體和有效載荷聯(lián)合給藥的優(yōu)異的抗腫瘤療效和耐受性。單次靜脈注射HMPL-A251可在多種模型中誘導(dǎo)腫瘤消退，其中包括HER2陽性和HER2低表達(dá)模型，無論是否伴有PAM改變。療效與腫瘤組織中的有效載荷濃度和靶點抑制程度密切相關(guān)。值得注意的是，與T-DXd (德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的ADC)相比，HMPL-A251在大多數(shù)試驗?zāi)Ｐ椭幸缘刃┝繉崿F(xiàn)了更佳或相若的療效。此外，由于游離有效載荷的血漿暴露量遠(yuǎn)低于HMPL-251劑量，質(zhì)量比小于 1:500,000，因此有效載荷相關(guān)的毒性預(yù)計較低。

智通財經(jīng)APP訊，和黃醫(yī)藥(00013)發(fā)布公告，于2025年10月22至26日在美國波士頓舉行的 AACR-NCI-EORTC分子靶向和癌癥治療國際會議上公布HMPL-A251的臨床前數(shù)據(jù)。HMPL-A251是一款全球首創(chuàng)的 PI3K/AKT/mTOR (PAM)-HER2 抗體靶向偶聯(lián)藥物(ATTC)，由高選擇性、強(qiáng)效的PI3K/PIKK抑制劑作為有效載荷(payload)和人源化抗HER2 IgG1抗體通過可裂解的連接子(linker)偶聯(lián)而成。

HER2是一個成熟的治療靶點。HER2過表達(dá)普遍存在于多種腫瘤中，且常與不良預(yù)后相關(guān)。PAM信號通路作為 HER2 的一條關(guān)鍵下游信號通路，一旦發(fā)生改變將顯著增加對HER2靶向治療的耐藥性。HMPL-A251 通過創(chuàng)新設(shè)計，旨在發(fā)揮HER2靶向治療和PAM通路抑制之間的協(xié)同作用，從而突破傳統(tǒng)細(xì)胞毒素抗體偶聯(lián)藥物(ADC)以及單一PAM 抑制劑的局限性。

在體外實驗中，其PI3K/PIKK抑制劑有效載荷在130種腫瘤細(xì)胞系中展現(xiàn)出強(qiáng)效、高選擇性和廣泛的抗腫瘤活性。通過親水的連接子將該種強(qiáng)效的有效載荷與抗HER2抗體偶聯(lián)形成的ATTC化合物?HMPL-A251 ，在與HER2陽性的目標(biāo)細(xì)胞結(jié)合后，發(fā)生快速內(nèi)吞、溶酶體運(yùn)輸、釋放有效載荷并抑制PAM和PIKK信號通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。HMPL-A251在體外模型中表現(xiàn)出HER2依賴的抗腫瘤活性，無論是否伴有PAM通路改變，都能有效抑制HER2 陽性腫瘤細(xì)胞的生長;而在HER2低表達(dá)并伴有PAM改變的細(xì)胞系中，HMPL-A251的活性則略有降低。當(dāng)與HER2 陽性細(xì)胞共同培養(yǎng)時，HMPL-A251還對HER2無表達(dá)細(xì)胞展現(xiàn)出旁觀者效應(yīng)。

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒素ADC常常面臨與其細(xì)胞毒素有效載荷相關(guān)的毒性問題。與之不同，ATTC的設(shè)計強(qiáng)調(diào)將具有調(diào)節(jié)通路作用的有效載荷精準(zhǔn)地遞送至腫瘤組織，以提高長期用藥的安全性，并為其潛在聯(lián)合化療在前線治療中使用奠定基礎(chǔ)。在體內(nèi)實驗中，HMPL-A251表現(xiàn)出優(yōu)于裸抗體和有效載荷聯(lián)合給藥的優(yōu)異的抗腫瘤療效和耐受性。單次靜脈注射HMPL-A251可在多種模型中誘導(dǎo)腫瘤消退，其中包括HER2陽性和HER2低表達(dá)模型，無論是否伴有PAM改變。療效與腫瘤組織中的有效載荷濃度和靶點抑制程度密切相關(guān)。值得注意的是，與T-DXd (德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的ADC)相比，HMPL-A251在大多數(shù)試驗?zāi)Ｐ椭幸缘刃┝繉崿F(xiàn)了更佳或相若的療效。此外，由于游離有效載荷的血漿暴露量遠(yuǎn)低于HMPL-251劑量，質(zhì)量比小于 1:500,000，因此有效載荷相關(guān)的毒性預(yù)計較低。

和黃醫(yī)藥研發(fā)負(fù)責(zé)人兼首席醫(yī)學(xué)官石明博士表示：“HMPL-A251是我們ATTC平臺旗下首款候選藥物，我們非常高興分享其研發(fā)進(jìn)展。它在克服基于毒素的ADC局限性以及系統(tǒng)性PAM抑制劑治療窗口狹窄的問題上有望實現(xiàn)重大突破 。通過將選擇性PI3K/PIKK抑制與精準(zhǔn)的HER2靶向治療相結(jié)合，HMPL-A251實現(xiàn)了強(qiáng)效的抗腫瘤效果，同時保持了良好的安全性。此次公布的令人鼓舞的臨床前數(shù)據(jù)，凸顯了其重新定義多種癌癥治療方案的潛力 。我們期待推進(jìn) HMPL-A251以及更多ATTC候選藥物進(jìn)入臨床試驗?！?/p> 　　

和黃醫(yī)藥計劃于2025年底啟動HMPL-A251的全球臨床試驗，并于2026年提交多項其他ATTC候選藥物的全球新藥臨床試驗申請。

和黃醫(yī)藥的抗體靶向偶聯(lián)藥物(ATTC)平臺代表著新一代的精準(zhǔn)腫瘤治療，通過將單克隆抗體與專利靶向小分子抑制劑有效載荷相連接，實現(xiàn)雙重作用機(jī)制。不同于傳統(tǒng)的基于細(xì)胞毒素的ADC，ATTC通過結(jié)合靶向療法，在臨床前模型中展現(xiàn)出具有協(xié)同作用的抗腫瘤活性和持久緩解，相較于單獨(dú)使用抗體或小分子抑制劑有著更好的療效和安全性。

依托和黃醫(yī)藥在靶向治療領(lǐng)域二十余年的專業(yè)積淀，該平臺有潛力開發(fā)覆蓋廣泛腫瘤的候選藥物 。通過抗體引導(dǎo)的靶向遞送以及具有腫瘤特異性的有效載荷釋放，ATTC能夠更容易直達(dá)腫瘤，并減少對非腫瘤組織的毒性，從而克服小分子抑制劑的局限性 ，確保長期用藥的安全性，并支持與化療和免疫療法的聯(lián)合用藥，使得在更早的治療線中應(yīng)用成為可能。

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